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Dr.X陪您读的第篇文章 静脉环孢素诱导治疗重度溃疡性结肠炎的疗效和并发症与药物浓度无关 文献来源：InflammBowelDis.May18;24(6):-. 既往的观点和实践 15%-50%的溃疡性结肠炎（UC）患者，在病程中会至少发生一次需要住院的严重发作。虽然静脉注射(IV)激素治疗重度UC有效，但大约25%-40%的患者激素治疗无效。 对于激素难治性重度UC患者，英夫利西单抗和钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司），可以作为“挽救”治疗药物。 由于半衰期更短，环孢素相对英夫利西单抗有一定的优势。在激素难治性重度UC患者中，大约50%-80%对静脉环孢素有应答，降低结肠切除的风险。 之前一项随机对照试验，以静脉环孢素4mg/kg为诱导剂量，82%的重度UC患者产生治疗应答，平均7天。 另一项单中心随机对照试验发现，静脉环孢素4mg/kg并没有比2mg/kg有更好的疗效，提示使用较低剂量环孢素可以降低药物毒性，同时也能保持治疗应答。 当UC患者对环孢素应答不佳时，常常需要结肠切除术。最近的研究表明，术前使用免疫抑制治疗，可能对炎症性肠病的手术结局产生不利影响。 面临的问题 尽管治疗激素难治性UC非常有效，但由于药物毒性和安全性问题，使用环孢素需要进行密切的实验室监测，这使得环孢素的使用受到一定的限制。 患者体内环孢素药物浓度更低，可能会提高药物的安全性，但提高药物浓度可能提高疗效。因此，寻找最佳疗效/安全比的目标药物浓度范围，仍是一个有争议的话题。 目前，重度UC患者诱导治疗期间，治但达到诱导应答同时毒性最小所需的最佳环孢素浓度范围尚不清楚。关于环孢素浓度与药物不良反应、术后并发症之间关系的证据，目前也还很有限。 由于静脉环孢素的药代动力学特征与疗效、不良反应的关系目前尚不明确，因此目前环孢素治疗UC的参考药物浓度范围仍比较狭窄。 这项研究有什么新发现 这是一项针对激素难治性UC患者的回顾性研究，评估患者血清环孢素药物水平，是否与住院90天内的结肠切除术风险增加有关。 此外，研究还分析了血清环孢素水平是否影响患者7天和30天内结肠切除，是否影响药物相关和术后并发症。同时评估一些患者特异性因素，是否与环孢素的应答有关。 研究共纳入81例使用环孢素治疗的激素难治性UC住院患者。比较在静脉环孢素诱导治疗期间，7、30和90天内的结肠切除、药物特异性和术后的并发症的危险因素。 研究结果显示，58%（47例）患者在使用静脉环孢素期间接受了手术。 静脉环孢素有效患者、无效患者，和出现药物相关不良反应的患者中，血清环孢素的初始、平均和最高浓度没有显著性差异。 90天内静脉环孢素有效的患者，C-反应蛋白水平更低(20mg/Lvs38mg/L，p＝0.01)，血清白蛋白浓度更低(3.4g/dLvs3.7g/dL,p=0.03)，肾损伤发生率更高(50%vs17%,p=0.)。 因此，这项研究发现，不同时间点环孢素血清水平与激素难治性UC患者的疗效或药物毒性无关。C-反应蛋白水平和出现肾损伤，可能有助于预测静脉环孢素的临床应答。 启示和影响 这项研究分析了环孢素浓度变化，对激素难治性UC患者应答和并发症的影响。 之前的一项研究发现，在UC患者急性发作时使用环孢素4mg/kg/天治疗，稳定的药物谷浓度范围在-ng/mL之间。 后续有两项研究表明，当使用环孢素2mg/kg/天，目标谷浓度在-ng/ml似乎疗效与环孢素4mg/kg/天的剂量相似，并且可能副作用更少。 另一项随机对照试验在73例UC患者中比较了静脉环孢菌素2mg/kg和4mg/kg，虽然更高剂量的患者平均环孢素水平更高（ng/mLvsng/mL），但患者短期或长期结肠切除率没有显著差异。 这项研究发现，静脉环孢素诱导治疗激素难治性重度UC患者时，环孢素水平与7、30或90天的治疗应答、药物相关的并发症或术后并发症之间并没有相关性。 因此，上述研究提示，当使用环孢素治疗激素难治性UC时，环孢素剂量和浓度可能并不是影响治疗应答的最关键因素。 另一方面，这项研究发现一些特异性因素，可以提示环孢素诱导治疗有更高的应答率。 肾损伤的出现是环孢素已知的副作用，且与血清药物水平无关。这项研究发现，出现肾损伤（肌酐增加大于30%）、血清白蛋白水平降低和CRP水平降低的患者，环孢素治疗应答和避免结肠切除的可能性显著增加。 值得注意的是，与以往生物制剂治疗重度溃疡性结肠炎的研究结果相反，这项研究发现血清白蛋白水平较低的患者，静脉环孢素应答的可能性更高。猜测这可能与环孢素的药效学有关，因为它主要与脂蛋白结合而不是白蛋白。 而与此相反，之前的研究证实，更高的血清白蛋白浓度可以增加英夫利西单抗的血清浓度，降低药物清除率，使药物的半衰期更长。 因此，尤其是对于那些营养状况不佳，或血清白蛋白浓度较低的UC患者，环孢素可能是比抗-TNF药物更好的一线挽救治疗药物。 总之，这项研究没有观察到在静脉环孢素诱导治疗激素难治性UC期间，临床疗效与药物浓度范围之间存在相关性。 相反，CRP水平和肾损伤的发生，可能更有助于预测静脉环孢素治疗重度UC患者的临床应答。 （本文仅供个人学习） 点击阅读原文查看文章链接 鸟爪爪陕西白癜风医院上海白癜风医院
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