中华消化杂志,,41(5)叶必星,王艳娟,许莹,等. 摘要 目的分析功能性胃食管连接部流出道梗阻(EGJOO)患者的临床特征,提高对功能性EGJOO的认知。 方法收集年1月至年12月在南京医院胃肠动力中心接受高分辨率食管测压(HREM)检查,符合食管动力障碍芝加哥分类标准(第3版)中EGJOO的诊断标准,同时通过胃镜、上消化道造影等检查排除器质性疾病的91例功能性EGJOO患者资料。分析功能性EGJOO患者的临床表现、治疗方法、疗效和临床转归,不同临床表现患者的HREM参数,以及不同治疗方法患者的症状和HREM参数。采用最小显著差异法或TamhanesT2检验、Mann-WhitneyU或Wilcoxon检验、卡方检验或Fisher确切概率法进行统计学分析。 结果91例功能性EGJOO患者最常见的临床表现为吞咽困难(34/91,37.4%);有吞咽困难患者的食管下括约肌压力(LESP)和食管下括约肌松弛期间的食团内部压力(IBPLESR)值均高于无吞咽困难者[30.95mmHg(26.27mmHg,39.37mmHg)(1mmHg=0.kPa)比27.35mmHg(24.60mmHg,34.87mmHg)、(8.25±4.64)mmHg比(5.69±4.65)mmHg],差异均有统计学意义(Z=2.,t=2.;P=0.、0.)。30例(33.0%)患者无特殊治疗,52例(57.1%)患者采用药物治疗,9例(10.0%)患者行经口内镜下肌切开术(POEM)。行POEM患者治疗前的吞咽困难发生率、最大食团内部压力值均高于无特殊治疗和采用药物治疗者[8/9比43.3%(13/30)和25.0%(13/52)、21.80mmHg(15.45mmHg,28.95mmHg)比12.20mmHg(10.00mmHg,18.10mmHg)和13.70mmHg(11.07mmHg,17.82mmHg)],差异均有统计学意义(Fisher确切概率法、Fisher确切概率法,Z=2.、2.;P=0.、P0.01,P=0.、0.);行POEM、无特殊治疗和采用药物治疗的患者治疗前食管排空延迟或扩张的发生率分别为6/9、5/14和3/18,3组间差异有统计学意义(Fisher确切概率法,P=0.),其中行POEM的患者治疗前食管排空延迟或扩张的发生率高于采用药物治疗的患者,差异有统计学意义(Fisher确切概率法,P=0.)。24.2%(22/91)的患者症状可自行缓解,随访过程中2例(2.2%)患者演变为Ⅱ型贲门失弛缓症。 结论功能性EGJOO患者的主要表现为吞咽困难,LESP、IBPLESR明显升高者更易发生吞咽困难。对于存在明显胃食管连接部梗阻征象者更倾向选择POEM治疗,部分功能性EGJOO患者可自行缓解,少部分患者可发展为贲门失弛缓症。 胃食管连接部流出道梗阻(esophagogastricjunctionoutflowobstruction,EGJOO)是基于高分辨食管测压结果定义的一种食管动力障碍疾病,表现为胃食管连接部(esophagogastricjunction,EGJ)不完全松弛,即高分辨食管测压提示综合松弛压(integratedrelaxationpressure,IRP)中位值15mmHg(1mmHg=0.kPa)[]。同样作为流出道梗阻性疾病,与贲门失弛缓症(achalasia,AC)不同的是,EGJOO的食管体部保留蠕动功能,而AC食管体部缺乏蠕动功能[]。近年来,随着高分辨食管测压技术的发展,越来越多的EGJOO得以诊断。据报道,3%~21%高分辨食管测压的受检者符合EGJOO诊断[]。 EGJOO根据病因可分为器质性疾病导致的机械性EGJOO和无器质性疾病的功能性EGJOO[]。器质性疾病包括EGJ肿瘤、EGJ狭窄、手术、食管裂孔疝、糜烂性食管炎、嗜酸性粒细胞食管炎等,借助胃镜、上消化道造影、CT等检查可明确诊断,但功能性EGJOO的发病机制和治疗方式等均尚不明确[]。然而,功能性EGJOO作为一个新的描述性诊断,其发病机制、临床表现、自然转归和适合的治疗方法等相关报道均少见。有研究者认为功能性EGJOO可能是AC早期或变异的表现,事实上仅少数功能性EGJOO患者会演变为AC[]。功能性EGJOO患者的症状多种多样,部分患者因缺乏典型的EGJ梗阻症状而导致诊断困难[],而部分患者未经治疗也可自行缓解[]。针对功能性EGJOO临床表现、治疗和转归的不确定性,本研究通过总结功能性EGJOO患者的临床特征,并分析与临床表现和治疗有关的临床参数,旨在提高对该疾病的认知,为功能性EGJOO的诊断、治疗、预后提供理论依据。 对象与方法一、研究对象回顾性收集年1月至年12月在南京医院胃肠动力中心接受高分辨食管测压检查的患者资料。纳入标准:①符合食管动力障碍芝加哥分类标准(第3版)中EGJOO的诊断标准[],即IRP中位值15mmHg,但同时食管体部保留蠕动功能、不符合Ⅰ~Ⅲ型AC的诊断;②治疗前行胃镜或上消化道造影检查;③均通过电话或就诊记录获得随访。排除标准:①消化道肿瘤、反流性食管炎、食管裂孔疝、食管狭窄、EGJ术后改变等器质性病变;②糖尿病、结缔组织疾病等引起继发性食管动力障碍性疾病;③失访。例患者符合食管动力障碍芝加哥分类标准(第3版)EGJOO的诊断标准,其中33例患者被排除,包括13例机械性EGJOO患者(EGJ占位和食管裂孔疝各3例,糜烂性食管炎和抗反流黏膜切除术后各2例,贲门早癌内镜下黏膜剥离术后、食管炎性狭窄和食管憩室各1例)、13例失访患者、5例合并结缔组织疾病患者和2例胃肠道症状明确与EGJOO无关的患者(因颅内动脉瘤而呕吐和因颅内肿瘤发生吞咽困难各1例),最终91例功能性EGJOO患者纳入本研究。本研究通过南京医院伦理委员会审核批准(IRB:-SR-)。 二、高分辨食管测压检查所有患者均行高分辨食管测压检查,检查前1周停用影响食管胃动力的药物。选用36通道固态高分辨率食管测压仪器(美国Given公司)。检查时嘱患者半卧位,按照操作规范将测压导管从一侧鼻腔缓缓插入合适位置,待患者适应后予以固定并记录数值。先记录插管后1min的静息状态下压力,后予温开水嘱患者分10次吞咽,每次吞咽5mL、尽量一口咽完,记录高分辨食管测压参数后拔除导管,并应用Manoview分析软件(GivenImaging)分析各类参数。高分辨食管测压参数包括IRP、食管上括约肌压力(upperesophagealsphincterpressure,UESP)、食管下括约肌压力(loweresophagealsphincterpressure,LESP)、平均远端收缩积分(distalcontractileintegral,DCI)、食管下括约肌松弛期间的食团内部压力(intraboluspressureduringrelaxationoftheloweresophagealsphincter,IBPLESR)、最大食团内部压力(maximumintraboluspressure,IBPmax)和远端潜伏期(distallatency,DL)。 三、随访所有患者通过电话随访或查询就诊记录进行随访。随访内容包括治疗方案、疗效评估,以及内镜、上消化道造影、高分辨食管测压等复查结果。疗效评估:持续性缓解,即治疗结束后随访3个月无需进一步治疗;短暂缓解,即治疗结束后3个月内症状复发或需再次治疗;无缓解,即治疗期间症状无缓解。 四、统计学方法应用SPSS20.0软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验或Shapiro-Wilk检验对连续变量的正态性进行评估。呈正态分布的计量资料以±s表示,两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较用单因素方差分析,多重比较采用最小显著差异法或TamhanesT2检验;呈偏态分布的计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)表示,两组间比较采用Mann-WhitneyU或Wilcoxon检验。计数资料以例数和百分数表示,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P0.05为差异有统计学意义。 结果一、一般资料91例功能性EGJOO患者的平均年龄为(52.08±14.78)岁,范围为16~84岁;男性比例为42.9%(39/91)。91例功能性EGJOO患者均行胃镜检查,所有患者均未见食管狭窄、扩张或食物潴留,其中3例患者见贲门紧闭;41例患者行上消化道造影检查,其中9例患者表现为食管排空延迟,5例表现为食管轻度扩张和排空延迟。 二、临床症状吞咽困难为功能性EGJOO患者的最常见症状(34/91,37.4%),其他症状发生率由高到低依次为反流或烧心(28/91,30.8%)、胸痛(12/91,13.2%)、上腹痛(10/91,11.0%)、咽痛(3/91,3.3%)、咳嗽(2/91,2.2%)和呃逆(2/91,2.2%)。 有吞咽困难的功能性EGJOO患者的LESP和IBPLESR值均高于无吞咽困难的患者,差异均有统计学意义(Z=2.,t=2.;P=0.、0.);有吞咽困难与无吞咽困难的功能性EGJOO患者的IRP、UESP、DCI、IBPmax和DL值比较差异均无统计学意义(P均0.05)。见表1。 表1有吞咽困难与无吞咽困难的功能性EGJOO患者的高分辨食管测压参数比较 三、临床治疗和疗效 91例功能性EGJOO患者中30例(33.0%)无特殊治疗,52例(57.1%)采用药物(包括PPI、钙离子通道阻滞剂、硝酸甘油、促动力剂和心理调节药物)治疗,9例(10.0%)行经口内镜下肌切开术(peroralendoscopicmyotomy,POEM)。行POEM的功能性EGJOO患者治疗前吞咽困难发生率、IBPmax值均高于无特殊治疗和采用药物治疗的患者,差异均有统计学意义(Fisher确切概率法、Fisher确切概率法,Z=2.、2.;P=0.、P0.01,P=0.、0.);行POEM、无特殊治疗与采用药物治疗的患者治疗前食管排空延迟或扩张的发生率比较差异有统计学意义(Fisher确切概率法,P=0.),其中行POEM的患者治疗前食管排空延迟或扩张的发生率高于采用药物治疗的患者,差异有统计学意义(Fisher确切概率法,P=0.)。无特殊治疗、采用药物治疗与行POEM的患者治疗前IRP、UESP、LESP、DCI、IBPLESR、和DL值比较差异均无统计学意义(P均0.05)。见表2。 表2无特殊治疗与采用药物和POEM治疗的功能性EGJOO患者治疗前的临床参数比较 无特殊治疗的功能性EGJOO患者中持续性缓解(即自行缓解)、短暂缓解和无缓解的患者分别占73.3%(22/30)、16.7%(5/30)和10.0%(3/30),采用药物治疗的功能性EGJOO患者中持续性缓解、短暂缓解和无缓解的患者分别占55.8%(29/52)、23.1%(12/52)和21.2%(11/52),行POEM的功能性EGJOO患者中持续性缓解、短暂缓解和无缓解的患者分别占8/9、1/9和0。无特殊治疗、采用药物治疗与行POEM的患者的疗效比较差异无统计学意义(P0.05)。 四、临床转归 24例功能性EGJOO患者在随访过程中复查高分辨食管测压,其中2例患者进展为Ⅱ型AC,6例患者的IRP值恢复至正常参考值范围内(≤15mmHg),16例患者仍诊断为功能性EGJOO。2例进展为Ⅱ型AC的患者中,1例表现为吞咽困难,内镜和消化道造影检查均未见明显异常,未给予治疗,随访期间症状无明显改善,随访24个月转为Ⅱ型AC;另1例同样表现为吞咽困难,内镜表现无异常,消化道造影表现为食管排空延迟,给予POEM治疗后患者症状缓解,但术后12个月复查高分辨食管测压后转为Ⅱ型AC。 讨论功能性EGJOO症状呈多样性。国外文献报道,吞咽困难是EGJOO最主要症状(36%~86%),其他症状包括典型的反流症状(4%~25%)、不典型反流症状(21%)和胸痛(6%~11%)等[];国内一项研究报道,71例功能性EGJOO患者的临床症状发生率依次为胸骨后烧心或反酸(35%)、吞咽困难(30%)、胸痛(20%)、其他不典型症状(如呃逆、腹胀等,11%)、上腹痛(4%)[]。本研究发现吞咽困难是功能性EGJOO最常见的症状,其次为反流或烧心。尽管各项研究针对症状分布结论不完全一致,但综合分析发现EGJOO以吞咽困难、典型反流症状为主要表现。 EGJ松弛障碍是EGJOO最主要的病因。EGJ松弛障碍时患者可出现食管内食物、液体潴留,进而表现为吞咽困难。解剖结构上EGJ主要由LES和膈肌组成,正常情况下,LES在无吞咽时呈收缩状态,此时LESP为代表性的测压参数;LES在吞咽时松弛,测压参数IRP可体现吞咽松弛过程中LES的平均压力。因此,LESP和IRP可直接反映EGJ静息和吞咽状态的松弛程度,如LESP和IRP异常升高说明EGJ松弛障碍[]。在食管远端传送波和EGJ之间存在独立压力带,此独立压力带位于LES上方1~2cm,软件自动计算出其压力值,即食团内部压力(intraboluspressure,IBP),包括IBPLESR和IBPmax,其可作为评估食管排空阻碍的指标,当EGJ松弛功能障碍时IBP亦可升高,故IBP增高可作为EGJ松弛障碍的间接指标,也被认为是EGJ松弛受损的结果[]。有研究证实,EGJOO患者的IRP、LESP和IBP值均高于非EGJOO患者[]。本研究通过分析与吞咽困难有关的测压参数,结果发现吞咽困难的功能性EGJOO患者的LESP和IBPLESR值均高于与无吞咽困难者,差异均有统计学意义(P均0.05);吞咽困难患者的IRP值与无吞咽困难者比较差异无统计学意义(P0.05)。Schupack等[]发现,IBP可作为预测EGJOO患者是否伴有吞咽困难的指标,IBP阈值的平均值40mmHg时,阳性预测值为75%;同时该研究未发现IRP、LESP与吞咽困难存在明显关系。与之相反,vanHoeij等[]研究发现吞咽困难患者的LESP值较无吞咽困难者明显下降,IRP、IBP则未见明显变化。高分辨食管测压参数与功能性EGJOO症状的关系有待大样本的调查研究予以明确。 目前,针对功能性EGJOO的处理包括无特殊治疗、药物常规治疗、LES肉毒杆菌毒素注射、内镜下食管扩张、POEM、Heller肌切开术等[],但尚缺乏统一标准。既往研究提示,15%~40%的EGJOO患者症状可自行缓解。本研究发现30例无特殊治疗的患者中有22例症状自行缓解,且无特殊治疗、药物治疗与行POEM的患者疗效比较差异无统计学意义(P0.05),与多数报道相似[]。既往研究发现,以反流或烧心(反流病典型症状)或上腹痛为主要症状且UESP50mmHg的患者更易自行缓解[],这部分人群应谨慎采用有创治疗。本研究中未发现高分辨食管测压参数与症状自行缓解存在关联,有待前瞻性、长期研究明确。国外研究将食管球囊扩张作为出现吞咽困难且消化道造影提示排空延迟的功能性EGJOO患者的首选治疗方案[。本研究将POEM作为存在典型EGJ梗阻征象(吞咽困难、消化道造影提示食管扩张或排空延迟、IBP明显升高)患者的主要治疗方案,发现大多数(8/9)患者症状可持续缓解。虽然POEM在功能性EGJOO中应用报道较少,但在亚洲国家,POEM已成为目前治疗AC的主要方法,且被广泛证实安全、有效[]。鉴于功能性EGJOO与AC一样,也存在EGJ松弛障碍特点,那么POEM可否作为功能性EGJOO患者缓解EGJ梗阻的有效治疗方法,尚有待今后更多研究证实。 功能性EGJOO向AC演变是罕见但客观存在的。本研究中2例伴吞咽困难功能性EGJOO患者分别在随访12和24个月时进展为Ⅱ型AC。Lynch等[]对72例EGJOO患者随访16和22个月发现,仅2例伴有吞咽困难的EGJOO患者发展为AC;vanHoeij等[]对34例功能性EGJOO患者进行随访发现,3例患者发展为AC。以上研究结果证实,功能性EGJOO是一种食管动力性疾病,提示功能性EGJOO与AC的发病机制可能存在一定关联。AC发病机制主要为兴奋性神经元与抑制性神经元失衡,具体表现为抑制性神经元减少,从而导致EGJ松弛功能障碍和食管缺乏蠕动[];相对而言,EGJOO患者的食管远端平滑肌兴奋性神经与抑制性神经则存在较强的平衡和较弱的功能障碍。刘作静等[]研究发现,EGJOO患者的食管测压特征介于健康人群与Ⅱ型AC患者之间,提示EGJOO可能是AC的早期表现。进一步研究EGJOO的病理生理特征可能为阐明其转归和治疗提供线索,但需要注意的是,高分辨食管测压检测有时难以鉴别少数AC与功能性EGJOO患者。既往研究发现,进行高分辨食管测压时,快速吞咽试验可以提高AC的诊断率[]。快速吞咽试验能够激发食管体部蠕动和LES松弛,而在食管痉挛和AC患者中激发试验失败。因此,依据快速吞咽试验可区分功能性EGJOO与AC。 本研究尚存在以下缺陷:①本研究为回顾性、单中心研究,随访过程中缺乏对症状的量化,且并非所有患者均定期复查内镜、上消化道造影、高分辨食管测压等辅助检查,导致研究可能存在一定的偏倚,故有待多中心、大样本、前瞻性研究证实本研究结论。②除真正的EGJOO外,还有其他可能导致IRP升高的机制,使用95%CI来确定IRP的正常参考值上限,会导致5%的健康受试者因有较高的IRP值而出现假阳性。③高分辨食管测压操作过程中可能因为检查操作引起患者不适,患者膈肌收缩而可能导致IRP值升高,目前尚无法排除这些干扰因素。IRP的这些局限性可能导致功能性EGJOO临床意义的不确定性,这也是目前功能性EGJOO诊治的难点之一。有文献报道,功能性管腔成像探针(functionallumenimagingprobe,FLIP)技术可有效检测EGJ顺应性,经FLIP检测发现,AC患者的EGJ顺应性明显低于健康人群[]。鉴于AC与功能性EGJOO生理机制的相似性,FLIP可有效鉴别IRP值升高是由真正的功能性EGJOO还是人工因素所致,但FLIP所测的IRP正常参考值尚未明确。 综上所述,吞咽困难是功能性EGJOO最常见的临床表现,LESP、IBPLESR明显升高者发生吞咽困难的可能性更大。如何区分哪些患者需要治疗是目前的难点,且暂未发现高分辨食管测压参数可预测患者能否自行缓解;POEM是典型EGJ梗阻患者的有效治疗方法。少部分功能性EGJOO患者可以演变为AC,需引起重视。 扫码
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